在每一个细胞分裂周期中，DNA复制与转录必须在同一片基因组上“和平共处”。DNA复制需要高速推进，以完成约30亿个碱基对的复制；而转录则需精密调控，以维持细胞命运相关基因的正常表达。然而，这两项基本过程常常在基因组上“狭路相逢”。特别是在转录活跃区域，复制叉需要穿越正在被转录的基因区域，尤其是当复制体与RNA聚合酶II（RNA Pol II）复合物共用同一DNA模板时，便容易发生所谓的转录–复制冲突（transcription-replication conflicts, TRCs）。
传统上， TRCs按其方向性分为迎头（head-on）和同向（co-directional）两类。由于方向相反，head-on 碰撞被认为是复制压力的主要来源；而方向一致的 co-directional 碰撞则长期被视为影响较小的“擦肩而过”。这一观点曾受到体外实验和数学建模的支持，认为复制叉能够被动绕过转录复合物，因而危害有限。然而，越来越多的证据显示，co-directional TRCs 并非罕见事件，而是在哺乳动物细胞中普遍存在，其发生频率远超过 head-on TRCs，特别是在长基因、高表达基因及具有特定染色质修饰的区域中尤为显著。这些被视为“友好” 的同向碰撞，实则是一颗隐藏于基因组稳定性之下的 “定时炸弹” ——它们不仅可能阻滞复制进程，还能诱发DNA损伤断裂，甚至导致染色体重排。这些发现引出了一个关键问题：面对这种高频且有害的冲突，细胞如何演化出精确的分子机制，以识别并应对，从而维持基因组的稳定？
2025年10月8日，中国科学院杭州医学研究所黄金舟团队联合美国Mayo Clinic楼振昆团队在Nature发表题为：KCTD10 is a sensor for co-directional transcription-replication conflicts的突破性研究，首次揭示一类称为CUL3–KCTD10的泛素连接酶复合物，能够像 “分子传感器” 一样精确检测同向转录-复制冲突，并通过泛素信号调控机制协助复制体顺利通过，避免DNA损伤和基因组不稳定。
研究团队发现KCTD10蛋白是一个关键的“精巧探测器”。KCTD10 通过其 C 端的 PIP-Box，在 DNA 复制过程中稳定结合复制因子 PCNA。发生同向转录-复制冲突时，该蛋白可同时识别复制机器 PCNA 与转录机器 RNA Pol II 的 “尾部” ，在二者之间发挥桥接作用，协调冲突应答。KCTD10 这种双价结合的特性，确保其仅在复制与转录机器 “同向相撞” 的位点被激活，从而实现对冲突位点的高度特异性识别。在冲突位点，KCTD10会发生二聚化/寡聚化（关键氨基酸R167不可或缺），形成一个平台来招募CUL3蛋白，组成有活性的CUL3-KCTD10 E3泛素连接酶复合物。这种自组装能力对于其功能至关重要，突变体实验表明，失去自组装能力的KCTD10无法解决co-directional TRCs。令人惊讶的是，该复合物并不靶向RNA Pol II 的核心亚基，而是选择性地泛素化转录延伸因子 TCEA2（TFIIS 家族成员）。这一修饰抑制了 RNA Pol II 的转录重启，进而促使其复合体结构发生重塑，降低其与 DNA 的亲和力，从而 “腾出空间” ，使复制机器得以顺利通过冲突区域。
这项工作彻底改变了人们对同向TRCs的看法：它们不再是“无害的擦肩而过”，而是需要精细调控的基因组维护节点。同时，研究也拓展了对泛素化功能的理解——它不仅标记降解，还能作为“分子扳手”调节大分子复合物的构象和功能。该通路的发现具有重要的临床意义：1，KCTD10缺陷可能导致肿瘤基因组更不稳定，为复制压力相关疾病提供了新的治疗靶点开发思路。2，KCTD10缺陷细胞对CHK2抑制剂非常敏感，提示联合治疗潜力。
总的来说，这项研究不仅揭示了细胞解决转录-复制冲突的新机制，更展示了一种精巧的分子调控策略：KCTD10就像一位高效的“分子交警”，在复制叉与转录复合体即将相撞的瞬间精准出手，通过泛素化“舒缓交通”，保障基因组信息传递的准确性和完整性。
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