药物递送的核心不仅是将药物送入体内，更在于使其在正确的时间到达正确的位置。随着越来越多的治疗靶点被发现位于细胞内部甚至特定细胞器，如何跨越连续的生物屏障并实现精准的亚细胞递送，正成为新一代药物递送的重要挑战。对于治疗性多肽而言，这一问题尤为突出：其既需要在循环过程中保持稳定和低活性，又需要进入细胞后依次完成内体逃逸、胞质释放和细胞器作用，而这些不同阶段对材料性质的要求往往相互矛盾。
针对这一问题，中国科学院杭州医学研究所贾飞课题组构建了顺序解屏蔽肽释放架构 SUPRA，通过共价 brush-on-brush 刷上刷层级结构，将具有不同响应功能的结构分配到内外两个层级，使多肽活性随着递送过程逐步恢复。在血液循环中，外层聚乙二醇屏蔽多肽的膜活性，提高其稳定性并减少非特异性相互作用。到达肿瘤后，局部弱酸性环境开始去除聚乙二醇屏蔽，增强材料与细胞膜的相互作用；进入酸性内体后，进一步解屏蔽使多肽刷暴露，促进内体膜破坏与胞质逃逸。随后，在具有较强还原性的胞质中，聚二硫键主链发生断裂，解除多肽刷的结构约束，使 KLAK 相关降解产物进一步在线粒体富集并发挥作用。 这一过程具有明确的空间和时间依赖性：如果在内体逃逸前就破坏多肽刷结构，材料将难以利用完整肽刷的膜活性完成预设的递送步骤；如果仅去除聚乙二醇而不发生后续的主链解构，则无法完成从膜活性肽刷向线粒体作用组分的进一步转变。因此，SUPRA 并非简单叠加两种刺激响应功能，而是利用不同细胞环境依次触发相应的结构变化，让前一步为后一步创造条件，实现从循环保护到胞内激活的有序衔接。
研究结果表明，SUPRA 显著改善了多肽的稳定性和体内递送表现，并展现出显著的抗肿瘤活性。该工作提出了利用共价层级结构协调生物环境、材料状态与药物作用顺序的设计策略，为跨越多重生物屏障的治疗性分子提供了新的递送思路。相关成果发表于Angewandte Chemie International Edition。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.4777081
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