核酸具备精准的基因调控能力，拥有广阔的应用前景。不同组织部位的生物屏障理化性质差异显著，适配某一类屏障载体的表面性质往往难以满足其他屏障的转运要求。现有核酸载体多针对单一屏障场景设计，通常需重新设计载体才能适配异质屏障，制约了核酸跨场景应用的拓展。仅改变表面组成、同时维持纳米结构拓扑不变，能否逆转核酸载体穿越不同生物屏障的转运偏好？
中国科学院杭州医学研究所贾飞课题组以刷状核酸结构为模型对这一问题展开研究。该刷状核酸由靶向 FcεRIβ 的反义寡核苷酸与两性离子聚羧基甜菜碱链共价共接枝于可降解高分子主链构建而成。凭借刷状核酸设计，研究可在纳米结构拓扑保持恒定的前提下，仅调控二者的相对表面组成比例。该研究以“Composition Programmed Transport Inversion in Spherical Nucleic Acids Across Distinct Epithelial Barriers”为题发表在Journal of the American Chemical Society上。天津大学联培硕士生孙秀英为本文第一作者。
图1. (A) 已报道的靶向FcεRIβ反义寡核苷酸（ASO）作用机制：通过第3外显子剪接跳跃抑制受体表达与肥大细胞活化。(B) 屏障自适应拓扑结构：共价接枝且组分可调的表面，可构建高载量反义寡核苷酸、适配皮肤环境以穿透角质层的制剂，以及高两性离子高分子含量、适配黏液环境以规避黏蛋白结合的制剂。
通过系统调节聚羧基甜菜碱与反义寡核苷酸的配比，可调控该刷状核酸表面水化层的界面状态，并实现两种生物物理特性迥异的上皮屏障之间的转运行为反转。当聚羧基甜菜碱占比更高时，材料形成高度水合界面，削弱与黏蛋白的黏附相互作用，从而可在黏液中高效扩散；而聚羧基甜菜碱占比偏低时，纳米颗粒在弱酸性环境下仍保持稳定，能够穿透角质层。
图2.（A）TDI诱导特应性皮炎小鼠模型实验时间线示意图。（B）耳组织切片中CD117代表性免疫荧光染色结果。（C）卵清蛋白诱导过敏性鼻炎小鼠模型的实验流程示意图。(D) 鼻组织中CD117代表性免疫荧光染色结果。对CD117阳性荧光区域进行定量分析，用以评估肥大细胞浸润程度。
在该系列不同组成的刷状核酸样品中，材料均可保留序列特异性杂交能力，双链稳定性与抗核酸酶降解性能得到提升，细胞内递送效率也显著改善。体内实验表明，与屏障特性匹配的刷状核酸能够有效下调肥大细胞内的 FcεRIβ 基因表达，在特应性皮炎预防性模型中抑制炎症急性发作，并在过敏性鼻炎治疗模型中缓解已出现的过敏症状。
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