从mRNA疫苗到siRNA药物，从基因编辑到蛋白替代疗法，核酸药物凭借其可编程性和精准调控能力，已成为新药研发领域的新热潮。但由于快速清除、脱靶积累和细胞摄取效率低下，将核酸药物全身递送至肝脏以外的组织仍然面临困难。近日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士/张鹏晖团队在Nature Biomedical Engineering期刊上首次报道名为o-FLARE（环形功能分子火炬）的可编程组装平台，该平台像拼乐高一样把多种功能核酸模块组装在一个环形单链DNA模板上，为核酸药物的肿瘤靶向递送提供了全新解决方案。
o-FLARE平台基于连接酶介导的DNA模板聚合技术，将核酸适体、癌基因沉默寡核苷酸ASO、CpG基序和药物偶联物的密码子杂交到环形模板上，连接形成具有确定组成和价态的稳定环形闭合结构。o-FLARE呈现出独特的“耀斑”结构，尺寸均一、稳定性极高，能在血清中持久存在，实现精准靶向。
可编程o-FLARE的设计
基于o-FLARE平台，实现从肿瘤杀伤到免疫激活的多元应用
1. 共递送化疗药物与免疫激动剂：实现协同抗肿瘤治疗
将化疗药物MMAE与STING激动剂同时装载到靶向肿瘤的o-FLARE上。进入肿瘤后，化疗药物直接杀伤癌细胞并诱导免疫原性死亡，STING激动剂激活先天免疫。联合免疫检查点抑制剂，协同促进T细胞应答，实现长效肿瘤抑制。
2. 作为新型疫苗佐剂：靶向激活抗原呈递细胞
基于靶向CD16的核酸适体构建环状多价CpG佐剂，选择性靶向淋巴结中的树突状细胞和巨噬细胞，高效激活TLR9通路。在黑色素瘤模型中，显著增强了CD8+ T细胞的浸润与杀伤功能，将“冷肿瘤”微环境逆转为“热肿瘤”。
3. 攻克“不可成药”靶点：实现无载体递送反义寡核苷酸
针对胰腺癌高频突变致癌基因KRAS，筛选获得最优ASO序列，将核酸适体和ASO组装到o-FLARE上，无需任何转染试剂即可被肿瘤细胞高效摄取。实现KRAS基因高效沉默，显著抑制肿瘤生长，对正常组织影响极小。
基于DNA结构的高度可编程性，我们组装了一系列结构明确、价态可控、组成可编程的“环形功能分子火炬”（o-FLARE）。通过多价核酸适体介导的识别和内吞作用，o-FLARE可实现多种功能。该平台可进一步组装多样化的结构和功能元件，成为一种“即插即用”的核酸药物工程化新范式，有望为核酸药物的开发提供通用平台，通过同步干预多条致癌与免疫通路，为实体瘤治疗带来新的可能。
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