中国科学院杭州医学研究所3-5月科研成果一览

肿瘤微环境（TME）中的代谢重编程是癌症免疫逃逸的核心策略之一。在这一复杂过程中，精氨酸作为一种条件必需氨基酸，因其在免疫调控中的双重作用，被誉为“代谢双刃剑”。它不仅参与T细胞活化等重要免疫过程，更在癌细胞中促进增殖和免疫逃逸。尽管靶向肿瘤细胞代谢的疗法取得进展，但肿瘤如何通过代谢“操控”免疫细胞以维持免疫抑制微环境，特别是如何利用精氨酸这一“双刃剑”特性来逃避免疫监视，仍是未解之谜。

中国科学院杭州医学研究所/浙江省肿瘤医院胡海团队揭示了乳腺癌细胞如何利用精氨酸代谢重塑肿瘤微环境，促进免疫逃逸。研究发现，乳腺癌细胞是肿瘤微环境中精氨酸的主要来源，分泌的精氨酸驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向促肿瘤表型极化，抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性。精氨酸通过多胺合成途径，特别是精胺，促进TAM的pro-tumor极化，并依赖于TDG介导的DNA去甲基化修饰。靶向精氨酸代谢的关键酶或多胺合成可以显著抑制乳腺癌生长，改善肿瘤免疫微环境。精胺通过p53信号通路促进TDG的表达，进一步增强TAM的免疫抑制功能。总而言之，该研究揭示了一种癌细胞-巨噬细胞代谢互作的新机制，强调了精氨酸在调控肿瘤免疫微环境中的关键作用，靶向精氨酸代谢和多胺合成有望成为乳腺癌免疫治疗的新策略。这项研究强调了肿瘤细胞如何劫持代谢途径以促进免疫抑制微环境，为开发更有效的癌症免疫疗法提供了新的视角。

该研究以“Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion”为题，于2025年4月发表在《Cancer Cell》期刊上。

溶酶体靶向嵌合体（Lysosome-Targeting Chimeras, LYTAC）是通过胞内溶酶体选择性清除疾病相关细胞外蛋白和膜蛋白的开创性方法。然而，溶酶体靶向受体在不同细胞系中的异质性表达给LYTACs的临床应用带来了巨大挑战。

中国科学院杭州医学研究所渠凤丽研究员和国科大杭州高等研究院张慧研究团队提出了一种基于点击化学构建的信号适配体嵌合体用于膜蛋白甚至胞内蛋白的高效降解，突破蛋白降解异质性难题。通过截取溶酶体相关膜蛋白家族成员LAMP-2a 中的YXXØ溶酶体分选多肽基序并将其设计为融合肽序列，利用简易地点击化学反应将融合肽与特异性识别靶蛋白的核酸适体高效连接得到信号适配体嵌合体（SApt）。系统研究表明，SApt可实现PTK7、Met以及NCL等膜蛋白的快速降解，其降解机制依赖于核酸适体对靶蛋白的特异性识别以及YXXØ溶酶体分选基序引发的内吞途径；此外，针对膜蛋白PTK7的靶向嵌合体SApt#Sgc8研究发现，SApt#Sgc8可引发细胞从内化到内体溶酶体分选运输的改变，从而显著降解膜上PTK7并导致下游信号通路及细胞生理功能的改变。

该研究以“Click-constructed Modular Signal Aptamer Chimeras Enable Receptor-independent Degradation of Membrane Proteins”为题，于2025年5月发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊上。

受体酪氨酸激酶（RTKs）在细胞内信号转导的调控中起着至关重要的作用，这凸显了它们作为药物治疗靶点的重要性。尽管激酶抑制剂在临床上得到了广泛应用，但脱靶效应和耐药性的不断增加，使得探索调节RTKs功能的替代方法变得刻不容缓。

中国科学院杭州医学所李娟团队提出了一种减弱细胞表面受体信号传导的方法，称为适配体导向的磷酸酶招募嵌合体（Apt - PRCs）。Apt - PRC由用于招募磷酸酶的适配体和靶向受体的结合体组成。作为概念验证，研究团队分别设计并构建了旨在直接使受体靶点（即表皮生长因子受体和间充质 - 上皮转化因子）上的酪氨酸残基去磷酸化的Apt - PRCs。所研发的Apt - PRCs能够在体外和体内特异性且高效地抑制磷酸化信号的接收和传递。此外，研究发现，诱导的去磷酸化作用可以增强耐药癌细胞和异种移植小鼠模型对吉非替尼的敏感性，这表明Apt - PRCs具有克服癌症耐药性的潜力。这项工作为设计分子介质来调节受体磷酸化提供了一种通用方法，从而调控下游信号转导并克服耐药性。

该文章以“Engineering aptamer-directed phosphatase recruiting chimeras: a strategy for modulating receptor function and overcoming drug resistance”为题，于 2025年4月发表在《Nature Communications》期刊上。

合成生物学旨在通过精确设计和操控基因表达，构建可预测的基因工程回路，以实现细胞过程的动态调控。在这一领域，基于核酸的调控元件一直是研究热点。其中，环状单链DNA（Circular Single-Stranded DNA, Css DNA）作为新兴的调控工具，因其优异的可编程性和稳定性，逐渐受到关注。

中国科学院杭州医学研究所宋杰团队在前期开发Css DNA调节器（1.0版）的基础上，成功研发了功能更强大的Css DNA调节器（2.0版）。相比于1.0版仅支持单一序列触发，2.0版通过在阻断链交联位置引入双链桥结构，显著提升了触发输入链的序列兼容性，同时保证了对Css DNA表达的高效抑制。此外，研究团队利用细胞内源性分子（如ATP、APE1和RNase H）调控双链桥结构的形成，实现了Css DNA在哺乳动物细胞中的精准基因表达控制。这一研究进一步构建了基于Css DNA的三输入三输出（Multiple-Input-Multiple-Output, MIMO）基因电路，展示了多基因表达的可编程调控潜力，为复杂基因合成网络的构建提供了全新思路。研究成果为合成生物学在基因调控领域的应用开辟了新方向，具有重要的理论意义和应用价值。

该研究以“Upgraded circular single-stranded DNA regulators for Multiple-Input-Multiple-Output gene circuits in mammalian cells”为题，于2025年3月发表在《Science Advances》期刊上。

细胞毒性 CD8+ T 细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，构成了癌症免疫治疗的支柱。在过去的几十年中，基于T细胞的治疗策略发展引起了广泛关注，其中尤其以过继性T细胞疗法为重点。该疗法涉及将肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）或经过基因改造并表达外源性受体的T细胞回输至患者体内。尽管在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了成功，但这些策略对实体瘤的临床益处仍然非常有限，一个主要的限制因素是效应T细胞无法有效浸润肿瘤，从而限制了基于T细胞的治疗策略的效果。因此，开发增强 T 细胞浸润的策略对于放大免疫疗法对实体瘤的益处至关重要。值得注意的是，尽管肿瘤会排斥T细胞，但它们会通过释放归巢信号主动招募循环中的单核细胞。这些单核细胞在肿瘤微环境中分化为巨噬细胞，并可能占据肿瘤质量的50%，这足以说明单核细胞在开发肿瘤靶向纳米药物递送系统具有显著潜力。

中国科学院杭州医学研究所邱丽萍团队构建了双模块的 DNA 纳米连接子 aptTDN，开发单核细胞搭载 T 细胞的递送策略，利用单核细胞归巢能力增强效应 T 细胞在实体瘤中的浸润。

该研究以“Enhancing T-Cell Infiltration and Immunity in Solid Tumors via DNA Nanolinker-Mediated Monocyte Hitchhiking”为题，于2025年3月发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。

目前，新兴的靶向蛋白降解技术利用异双功能分子劫持内源细胞机制有效清除疾病相关蛋白，甚至一些不可成药靶点，为药物研发提供了新思路。然而，如何解决其脱靶效应带来的严重副作用是亟待解决的科学问题。

中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士和渠凤丽研究员通过细胞筛选技术获得与 DU145 前列腺癌细胞高度特异性结合的核酸适体（DML-7），并鉴定其靶向蛋白为整合素受体α3β1。基于此，该团队设计了基于双特异性核酸适体嵌合体（DML-XQ-L，又称ITGBACs）用于降解膜蛋白 CD71，经实验证实该嵌合体可利用整合素受体α3β1介导的内化促使靶标蛋白CD71进入溶酶体从而实现高效降解，并调节下游通路和细胞生理的作用，实验证明ITGBACs降解 CD71 会显著影响细胞周期和相关功能，在荷瘤小鼠中也展现出一定的抗肿瘤作用。

该研究以“Development of Integrin-Facilitated Bispecific Aptamer Chimeras for Membrane Protein Degradation”为题发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。

异戊烯基化是广泛存在于天然产物中的一种修饰模式，赋予底物更强的亲脂性和生物活性。植物中的异戊烯基化修饰由UbiA超家族异戊烯基转移酶（PT）催化，主要靶向芳香底物，包括类黄酮、香豆素、二苯乙烯、氧杂蒽酮、酚酸等。与其他转移酶相比，PT表现出更高的底物选择性和区域选择性。尽管近些年已有数十种植物PT得到表征，但它们的催化机理尚不明确，特别是反应位点的精确控制。桑树作为传统中药的历史悠久，其中含有种类丰富、修饰位点多样的异戊烯基化活性成分，是研究PT催化机理的理想物种。

中国科学院杭州医学研究所田景奎/朱玮团队和东北林业大学徐志超教授团队鉴定了白桑中催化桑辛素底物不同位点异戊烯基化和香叶基化的多个酶，并通过分子动力学模拟、量子力学计算、点突变验证等手段阐明其区域选择性由底物本身的化学选择性和反应口袋内部环境共同控制，为UbiA PT的蛋白质工程和合成生物学应用奠定基础。

该研究以“Identification, Characterization, and Catalytic Mechanism of Regioselective UbiA Prenyltransferases in Morus Plants”为题，于2025年3月发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。

胆道癌（BTC）恶性程度高，但由于缺乏特异性症状和有效检测方法，患者确诊时往往处于疾病晚期。虽然基于多靶标的联合检测在提高肿瘤检测灵敏度和特异度方面十分显著，但其转化为临床检测工具面临着复杂性和高成本等挑战。环状RNA（circRNA）由于其共价闭合环状结构，在血浆样本中对核酸外切酶降解具有显著抵抗力。这一结构特征使其比线性RNA更稳定、半衰期更长，适用于液体活检。因此，如何基于circRNA的化学性质开发新型诊断工具对改善患者预后至关重要。

中国科学院杭州医学研究所韩达/彭瑞资/应杰儿团队开发了一种DNA分子计算系统，将血浆circRNA生物标志物的检测与分子计算相结合，以实现BTC的智能诊断。

该研究以“Circular RNA-Based Molecular Computation Enhances Plasma Biomarker Detection in Biliary Tract Cancer”为题，于2025年4月发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。

细胞环境中的生化分子，例如 ATP、K+、TNF-α，以及细胞膜表面的分子，包括膜蛋白、脂质和糖基化 RNA，在调控细胞行为和介导细胞间相互作用中起着关键作用。利用分子探针对细胞膜进行特异性锚定，以在自然环境中检测或操纵这些生化分子，为肿瘤成像、调节细胞功能和探索细胞间通讯提供了巨大的潜力。DNA纳米探针（DNP）凭借其高特异性和可设计性、出色的生物相容性以及简便的功能修饰，已成为分子成像和感测无数生物靶点的有力工具。然而，缺乏特异性严重限制了其在靶向细胞成像、分子成像或TME和炎症调控以及靶向治疗中的应用。

中国科学院杭州医学研究所渠凤丽研究员和李进副研究员提出了一种基于构象转换实现疏水标签共轭 DNA 纳米探针（HT-DNPs）与细胞膜相互作用动态调控的新方法。在正常生理 pH（~7.4）时，其两个独立疏水碳链与细胞膜相互作用微弱，几乎不锚定在细胞膜上；而在肿瘤微环境（TME）的弱酸性 pH（6.5-6.8）条件下，i-motif 结构折叠，使两个疏水碳链靠近，显著增强了其与细胞膜的疏水相互作用，实现酸性环境中对靶细胞的高效锚定。基于此，研究团队设计了以 DNA 三棱柱为主体，i-motif 功能序列和棕榈酸疏水标签为变构型细胞膜锚定原件、ATP 核酸适体为成像元件的肿瘤微环境ATP检测探针（IPA-DNPs）。当在肿瘤微环境中锚定后，BHQ2 标记的 ATP 适配体与 ATP 结合并从 IPA-DNPs 上脱离，恢复邻近 Cy5 的荧光，从而实现细胞外 ATP 的成像。在荷瘤小鼠中也证实该探针能在肿瘤部位有效积累并激活，实现肿瘤微环境中 ATP 的特异性成像。

该研究以“Dynamic Modulation of Interactions Between Hydrophobic Tag-Conjugated DNA Nanoprobes and Cell Membrane Facilitates ATP Imaging in the Tumor Microenvironment”为题，于2025年4月发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。

细胞膜是细胞维持内部稳定的结构基础，协调着细胞内部与外界环境之间的物质运输和信息传递。监测细胞膜周围局部环境的物质变化对于阐明各种细胞活动至关重要。目前，已经有大量技术被开发用于细胞膜外侧局部环境的物质检测。但是由于传统的修饰手段难以跨越细胞膜，无法实现对于细胞膜内侧的修饰，缺乏能够在细胞膜内外两侧精准设计生物传感探针的技术。难以实现对于细胞膜两侧近膜区域局部环境中物质的同时检测。

中国科学院杭州医学研究所邱丽萍团队通过脂质体（nLipo）膜融合加胆固醇四面体探针直接插膜的方式，构建了一套细胞内外侧定向稳定修饰核酸探针的策略，在细胞膜近膜区域中实现了对于同种离子或两种离子不同侧的同时检测。利用选择性双叶锚定的DNA纳米探针（TDN-Nazyme、TDN-Mgzyme），揭示了跨膜离子通道SLC41A1及其突变体p.A350V在协同调节Na+流入和Mg2+流出过程中的功能差异。本工作首次实现了在细胞膜内外侧局域环境中的同时检测。为后续细胞膜内外侧近膜区域的同时检测工作提供了新的范式。

该研究以“Selective Leaflet-Anchored DNA Nanoprobes for Simultaneous Monitoring of Juxta-Plasma Membrane Environments”为题，于2025年4月发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法是最前沿的癌症治疗策略之一，对部分血液肿瘤效果显著，但其对实体肿瘤的疗效还有待大幅提高。肿瘤微环境中的多重免疫抑制是制约CAR-T细胞疗效的重要原因，其中腺苷/A2A受体（ADO/A2AR）和PD-L1/PD-1通路是最主要的免疫抑制信号，阻断ADO轴不仅可以增强T细胞功能，还可提高患者对PD-L1/PD-1抑制剂的敏感性。但系统性注射的免疫检查点抑制剂作用在CAR-T细胞上的药量少，导致增强效果有限，且易引起全身性毒副反应。

中国科学院杭州医学研究所王雅俊团队联合苏州大学郑毅然团队开发了细胞表面锚定的肿瘤微环境响应性核酸治疗物背包，通过协同阻断腺苷和PD-1/PD-L1通路来增强过继性T细胞疗法。与等剂量游离药物相比，aptDual@T使功能性肿瘤浸润ACT细胞数量增加了40倍，并显著提升了TCR-T细胞和CAR-T细胞在多种实体瘤模型中的疗效，治愈率高达60%。该简便方法为未来肿瘤靶向核酸治疗物的设计提供了重要启示，构建了一个多核酸治疗物联合增强多种ACT抗肿瘤效果的多功能平台。鉴于其广泛适用性和良好安全性，NAT背包具有重要的临床转化潜力。

该研究以“Cell Surface-tethered Nucleic Acid Therapeutics Program Robust and Tumor-responsive Enhancement of Adoptive Cell Therapy”为题，于2025年5月发表在《Advanced Materials》期刊上。

基于寡核苷酸的药物可以通过调控RNA来调节基因表达，并干扰蛋白质合成。包括核酶（Ribozyme）、脱氧核酶（DNAzyme）和非天然核酶（XNAzyme）在内的RNA切割型核酶可以通过Watson-Crick碱基配对结合RNA底物，并依靠其催化活性实现高序列特异性的RNA切割，且具有比ASO和siRNA更弱的脱靶效应。DNAzyme 10-23最初通过筛选得到，可靶向多种具有治疗意义的RNA。有研究表明，合理的化学修饰可以提高10-23在体内的基因沉默能力。在开发ASO药物的过程中，有策略地引入化学修饰是成功的关键。目前的gapmer ASO药物通常在种子区域引入2’-O-甲基RNA、2’-O-甲氧乙基RNA或2’-氟RNA修饰以增强对RNA的结合能力，并在中央间隙区域或整个序列中引入硫代磷酸酯修饰，以优化药代动力学和药效学性能。

中国科学院杭州医学研究所王雅俊团队通过借鉴ASO化学修饰的成功经验，开发了模拟ASO的10-23变体。该研究通过化学修饰对10-23进行定向进化，引入了ASO药物成功的关键修饰。通过增强10-23的RNA底物结合能力并抑制10-23二聚化来提升催化效率。模拟ASO的10-23变体不仅能切割长链转录本中的结构化RNA靶点，还具有更强的细胞内稳定性，可有效下调外源转染的eGFP与内源性高表达致癌基因c-MYC的mRNA拷贝数及蛋白表达水平。在结肠癌HCT116细胞中，c-MYC RNA的下调引发了细胞周期阻滞、增殖减缓及细胞凋亡上调。cDNA末端快速扩增（RACE-PCR）与Sanger测序证实，模拟ASO的10-23变体能在细胞内实现精确的位点特异性mRNA切割，且几乎不激活RNase H，进而有效缓解脱靶效应。这种融合ASO化学设计优势与DNAzyme催化多功能性的10-23变体，代表了一类新型高效基因沉默核酸分子，标志着治疗性DNAzyme开发迈出重要一步，为开发治疗性DNAzyme药物提供了新的解决方案。

该研究以“Chemical evolution of ASO-like DNAzymes for effective and extended gene silencing in cells”为题，于2025年3月发表在《Nucleic Acids Research》期刊上。

尿路上皮癌作为全球高发恶性肿瘤，其易复发、多灶性生长和高度异质性特征，给临床治疗带来严峻挑战。尽管手术、化疗和免疫治疗不断进步，晚期或复发患者的长期生存率仍不理想，治疗耐药和预后不良问题亟待解决。近年来，肿瘤进化与异质性的分子机制成为研究热点，但驱动这些过程的遗传学基础仍待阐明。随着基因组学技术的发展，染色体外环状DNA（ecDNA）——一种独立于染色体存在的环状DNA分子——在多种实体瘤中的促癌作用日益受到关注。ecDNA可通过携带癌基因的扩增和动态重组，快速赋予癌细胞生长优势，但其在肿瘤克隆竞争、免疫微环境重塑以及多灶性癌变中的作用机制仍不清晰。以往研究多聚焦于ecDNA在结直肠癌、胶质母细胞瘤等癌种中的促癌功能，其在尿路上皮癌中的时空分布规律、进化模式及临床意义尚缺乏系统性研究。

中国科学院杭州医学研究所组学与智慧医疗中心杨焕明院士团队吕伟客座研究员与青岛大学附属烟台毓璜顶医院泌尿外科林春华教授团队合作，基于中国人群尿路上皮癌基因组队列（CUGA-595），首次系统性解析了ecDNA如何通过结构重组驱动肿瘤克隆进化，并阐明了其与免疫抑制微环境及不良预后的关联，为开发靶向ecDNA的抗癌疗法提供了全新方向。更重要的是，该研究证实通过检测尿沉渣可高效识别ecDNA，特异性接近100%。这一无创手段为早期筛查、复发监测及个体化治疗策略的制定提供了便捷工具，尤其适用于尿路上皮癌的长期管理。

该研究以“Spatial-Temporal Diversity of Extrachromosomal DNA Shapes Urothelial Carcinoma Evolution and Tumor-Immune Microenvironment”为题，于2025年3月发表在《Cancer Discovery》期刊上。

G-四链体（G-quadruplex）是由富含鸟嘌呤的核酸序列折叠形成的非经典结构，在多种生物过程尤其是基因调控中发挥重要作用。研究发现MYC、EGFR、KRAS、c-KIT、VEGF和PDGFR-β等多个癌相关基因的启动子区均存在G-四链体序列，通过小分子配体稳定这些基因中的G-四链体结构可抑制基因表达，这使得G-四链体成为疾病治疗的新型药物靶点。核仁蛋白56（nucleolar protein 56, NOP56）是C/D盒小核仁核糖核蛋白复合体的关键组成，在核糖体生物合成中发挥重要功能。研究发现NOP56在多种癌症中高表达，包括结肠腺癌、食管癌、肺腺癌和KRAS突变型癌症等。NOP56的高表达与KRAS突变型癌症的低生存率相关，而敲低NOP56可显著增强KRAS突变型癌细胞的死亡。这些发现使NOP56成为癌症治疗的重要靶点。然而，目前尚无直接靶向NOP56蛋白的配体和抑制剂，因此亟需开发调控NOP56基因的新策略。

中国科学院杭州医学研究所韩达研究员/郭沛副研究员团队报道了NOP56基因1号内含子中的GGGCCT重复序列形成G-四链体结构（NOP56-G4），通过液体核磁共振波谱测定了其高分辨率三维结构，揭示了其反平行“椅式”的拓扑特征；进一步发现小分子PDS结合并稳定NOP56-G4，并通过解析NOP56-G4-PDS复合物三维结构阐明了结合机制；最后证明了PDS能够降低癌细胞中NOP56 mRNA水平。研究结果首次揭示了NOP56基因形成特殊的G-四链体结构，证明了靶向内含子区G-四链体结构以调控基表达的可行性，为靶向核酸结构的药物开发提供了关键基础和新思路。

该研究以“Structural Insights into an Antiparallel Chair-Type G-Quadruplex From the Intron of NOP56 Oncogene”为题，于2025年4月发表在《Advanced Science》期刊上。

膜蛋白（MPs）占人类蛋白质组的 23%，是精准医疗领域 60% 以上的治疗靶点，而膜蛋白靶向降解技术作为研究热点，其技术面临着层层挑战：靶向受体分布广泛导致的脱靶效应和药物毒性；重组蛋白生产成本高、周期长；以及药代动力学不理想等等。

中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士和左超团队研究开发了基于 mRNA 编码的溶酶体靶向嵌合体（MedTAC）技术。利用生信筛选发现在肿瘤组织中特异性高表达的 Sortilin 作为新型溶酶体靶向受体（LTRs），并通过 AlphaFold-Multimer 算法设计出非内源性 Sortilin 结合蛋白（scFv），实现了对致癌膜蛋白（MPs）的快速、精准和长效降解，并为精准治疗应用提供了一个可扩展、易于快速生产的技术平台。

该研究以“Sortilin-Mediated Rapid, Precise and Sustained Degradation of Membrane Proteins via mRNA-Encoded Lysosome-Targeting Chimera”为题，于2025年4月发表在《Advanced Science》期刊上。

以T-DXd（DS8201）为代表的第三代ADC药物，在胃癌、乳腺癌、肺癌等多种实体瘤治疗中展现出卓越疗效，极大拓展了HER2靶向治疗的适用范围。然而，临床研究数据显示，T-DXd治疗中约有10-20%左右的患者发生间质性肺炎，且部分病例进展为致死性肺损伤。由于缺乏对ADC诱导间质性肺炎机制的深入理解，目前尚无特异性预防或干预手段，肺毒性已成为限制T-DXd及其他ADC广泛应用的主要安全性瓶颈之一。

中国科学院杭州医学研究所郭鹏团队联合浙江省肿瘤医院程向东教授和韦青教授揭示了HER2抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）诱发间质性炎（ILD）的关键机制，并提出了创新性的“ADC+A”干预策略（即ADC联合亲本抗体的预处理策略），为临床上预防和干预ADC相关肺毒性提供了新的科学依据与可行方法。

该研究以“Perivascular Niche-Resident Alveolar Macrophages Promote Interstitial Pneumonitis Related to Trastuzumab Deruxtecan Treatment”为题，于2025年4月发表在《Cancer Research》期刊上。

癌症疫苗已显示出通过免疫手段预防和治疗肿瘤的巨大潜力。由肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原组成的癌症疫苗可以被专业的抗原呈递细胞，尤其是树突状细胞（DC）识别和吸收。激活和成熟后，树突状细胞迁移到引流淋巴结，并通过主要组织相容性复合物（MHC）将抗原呈递给T细胞，进一步产生抗原特异性CD8+T细胞，可以识别和杀死肿瘤细胞。尽管已经开发出许多癌症疫苗并在数百项临床试验中进行了测试，但大多数疫苗仅表现出适度的抗肿瘤疗效，导致临床益处不令人满意。导致癌症疫苗接种效果有限的两个最重要原因是肿瘤抗原的快速清除，以及DC对抗原的摄取和呈递不足。

中国科学院杭州医学研究所常皓团队开发了一种受冰棒制作启发的PUSMN贴片，以增强癌症疫苗接种。使用类似于冰棒制作的制造工艺，PUSMN表现出超膨胀能力，膨胀率超过2000%，只需在抗原溶液中孵育1分钟，然后干燥15分钟，即可简单高效地加载肿瘤抗原。此外，定制的冰棒状手柄不仅使用方便，而且确保PUSMN在穿透后完全嵌入皮肤。由于加入了PDA，PUSMN可以在NIR辐射下产生局部热量，促进树突状细胞的激活和成熟，从而改善抗原呈递。使用PUSMN结合NIR辐射进行模型肿瘤抗原(OVA)体内接种可产生更强的肿瘤抗原特异性细胞和体液免疫反应，最终延缓预防和治疗性黑色素瘤模型中的肿瘤生长。提出的PUSMN贴片为改善癌症疫苗接种提供了一种简单、有效和安全的策略。

该研究以“Ice-pop making inspired photothermal ultra-swelling microneedles to facilitate loading and intradermal vaccination of tumor antigen”为题，于2025年3月发表在《Journal of Controlled Release》期刊上。

角膜是人体中一个独特且高度有序的透明组织，其细胞机制的精确协调对于维持角膜的透明度和视觉功能至关重要。然而，随着年龄的增长，角膜的细胞组成、空间结构以及分子特征的系统性变化尚未被充分解析，这在一定程度上限制了对角膜衰老及相关疾病的理解和精准干预治疗策略的开发。

中国科学院杭州医学研究所杜媛媛和视觉健康全国重点实验室、温州医科大学附属眼视光医院陈蔚、周猛团队将单细胞测序（scRNA-seq）和单细胞空间转录组技术（scStereo-seq）相结合，首次构建了人类全角膜衰老的高精度时空转录组图谱，揭示了角膜细胞异质性、干细胞动态及代谢功能随年龄演变的细胞和分子机制，为角膜稳态调控、衰老相关疾病机制及再生医学研究提供了重要理论依据。该研究利用单细胞测序和空间转录组技术，成功构建了首个涵盖全年龄维度的人类角膜单细胞时空图谱。这一突破性研究不仅详细描绘了角膜细胞的异质性、干细胞亚群的动态变化以及代谢功能随年龄演化的规律，还为角膜稳态调控、衰老相关疾病机制及再生医学研究提供了重要的理论支持。这些发现为未来针对角膜衰老及相关疾病的精准干预策略提供了新的视角和潜在靶点。

该研究以“Spatiotemporal single-cell analysis elucidates the cellular and molecular dynamics of human cornea aging”为题，于2025年5月发表在《Genome Medicine》期刊上。